A história de GTA V é contada através de três protagonistas controlados pelo jogador: Michael, Trevor e Franklin, cujas histórias se interligam ao completarem missões juntos. Podem ser contratados personagens com menos perícia, mais baratos, mas as hipóteses de sucesso também diminuem. Adicionalmente, se for usado o mesmo membro em várias missões de assaltos, as suas características melhoram; se sobreviverem.
As personagens têm características de perícia distintas, sendo classificadas por energia, disparo, força, stealth, voo, condução, mecânica, capacidade pulmonar, etc. As características podem ser melhoradas dependendo do uso, por exemplo, quanto mais for usada uma certa actividade, como correr, saltar ou conduzir, mais adepto o personagem ficará dela. No entanto cada um tem uma característica especial: Franklin consegue abrandar o tempo enquanto conduz.